علاج سرطان الثدي

أورام الثدي الخبيثة (السرطانية) Breast Cancer

  هنالك ثلاثة اذرع لعلاج سرطان الثدي:

1)      الجراحة لسرطان الثدي

تُستعمل الجراحة لعلاج سرطان الثدي عندما يكون الورم السرطاني محدوداً للثدي والغدد اللمفاوية تحت الإبط (بدون وجود مرض إنبثاثي). اذا كان الورم صغيراً, يمكن الإكتفاء باستئصال جزئي للثدي (لمبكتومي), وإعطاء علاج بالأشعة لبقية الثدي الذي كان به الورم (1, 2). للنساء مع كتلة سرطانية كبيره في الثدي, أو ورم في الثدي يخترق الجلد, العلاج الجراحي يشمل إستئصال الثدي بأكمله (مستكتومي). في حالات معينة, عندما تكون المريضه مع ورم كبير في الثدي, وتكون غير معنية بإستئصال كامل للثدي, يمكن إعطاء علاج كيماوي بهدف تقليص حجم الورم, ومن ثم محاولة إجراء عملية إستئصال جزئي للثدي (3, 4).

 لتحديد ما إذا كان الورم منتشراً للغدد اللمفاوية حول الثدي (تحت الإبط), تستعمل طريقه السنتينيل:

Sentinel lymph node biopsy

 بهذه الطريقه يتم حقن المنطقه التي تحيط الورم بصبغ خاص أو بمادة مشعة. بعد ساعة,  يفحص الطبيب الجراح لأي غدة (أو غدد) إنصبت المادة المحقونة, ويتم إستئصال هذه الغدة. تُأخذ غدة السنتينيل للفحص المخبري تحت المجهر. في حال وجدت خلايا سرطانية بهذه الغدة, يستكمل الجراح إستئصال جميع الغدد تحت الإبط. في حال كانت غدة السنتينيل خالية من السرطان لا تستكمل عملية إستئصال باقي الغدد اللمفاوية الأمر الذي يخفف من إحتمالات ظهور عوارض جانبية كإنتفاخ في الذراع بعد إستئصال الغدد (5, 6).

 2)      العلاج بالأشعة لسرطان الثدي. هنالك عدة حالات يُستعمل بها العلاج بالأشعة:

                                            i.            بعد الإستئصال الجزئي للثدي (لمبكتومي): يعطى العلاج بالأشعة بعد الإستئصال الجزئي للثدي كعلاج وقائي. في الحالات التي تستوجب علاج كيماوي, يعطى العلاج بالأشعة بعد الإنتهاء من العلاج الكيماوي. في حال عدم وجود مرض إنبثاثي للغدد اللمفاوية يعطى العلاج بالأشعة للثدي فقط. في حال وجد مرض إنبثاثي في الغدد اللمفاوية يُعطى العلاج بالأشعة للثدي وللغدد اللمفاوية التي تنصب منه (1, 2).

                                          ii.            بعد الإستئصال الكلي للثدي (مستكتومي): يُعطى العِلاج بالأشعة بعد الإستئصال الكلي للثدي في الحالات التي يكون بها مرض إنبثاثي للغدد اللمفاوية, أو عندما يكون قُطر الورم أكبر من 5 سنتمترات (7).

3)      العلاج بالأدوية لسرطان الثدي. هنالك 3 أنواع أدويه عِلاجية تُستعمل لسرطان الثدي: العلاجات الكيماوية, العلاجات الهورمونية, العلاجات البيولوجية.

                                i.            العلاج الكيماوي لسرطان الثدي. يُستعمل العلاج الكيماوي عند مريضات سرطان الثدي في ثلاثة حالات أساسية:

                                                         ‌أ.            علاج كيماوي وقائي بعد الإستئصال الكامل للورم في الثدي - أدجوبانت adjuvant

 يُعطى العلاج الكيماوي الوقائي بعد الإستئصال الكامل للورم السرطاني في الثدي (إستئصال جزي أو كلي للثدي مع أو بدون إزالة الغدد اللمفاوية) للقضاء على خلايا سرطانية من الممكن أن تكون قد بقيت بعد العملية الجراحية, ولخَفض إحتمالات عودة الورم السرطاني. العلاج الكيماوي الوقائي يُعطي عادةً في الحالات التي يكون بها قُطر الورم أكبر من سنتمتر واحد, أو عندما يكون مرض إنبثاثي للغدد اللمفاوية تحت الإبط. العلاج الكيماوي الوقائي يحتوي عدة أدوية. الأدوية التابعه لعائلة الأنتراسيكلين لها دور هام في العلاج الوقائي لسرطان الثدي, هذه الأدوية تعيق عمل الإنزيم توبوإزوميراز 2  الموجود في خلايا السرطان. دوكسوروبيسين (أدرياميسين) وإبيروبيسين هما العقاران الاساسيان من عائلة الأنتراسيكلين الذين يستخدمو لعلاج سرطان الثدي. عادة يستخدم أحد هاذان العقاران مع أدوية أُخرى (مثل, سيكلوفوسفاميد). العلاجات الكيماوية الوقائية التي تحتوي على عقار من عائلة الأنتراتسكلين تقلل من إحتمالات الموت من سرطان الثدي بنسبة 38% عند النساء الواتي شُخِصَ المرض عندهم قبل سن الخمسين, وبنسبة 20% عند النساء بين 50-69 عاماً (8).

بعض بروتوكولات العلاج الكيماوي المستعمله:

1)      أدريامسين (Adraimycin) + سيكلوفوسفاميد (Cyclophosphamide) مره كل 3 أسابيع, لأربع مرات (9, 10).

2)      (أدريامسين (Adraimycin) + سيكلوفوسفاميد (Cyclophosphamide) مره كل 3 أسابيع, لأربع مرات) ومن ثم تكسول (Taxol) مره كل 3 أسابيع, لأربع مرات (11).

3)      (أدريامسين (Adraimycin) + سيكلوفوسفاميد (Cyclophosphamide) مره كل 14 يوم, لأربع مرات) ومن ثم تكسول (Taxol) مره كل 14 يوم, لأربع مرات. بعد كل علاج كيماوي يتم معالجة المريضة بمادة GCSF (أدويه مثل نويبوجين أو نيولاستيم) لرفع كريات الدم البيضاء (12).

4)      (أدريامسين (Adraimycin) + سيكلوفوسفاميد (Cyclophosphamide) مره كل 3 أسابيع, لأربع مرات) ومن ثم تكسول (Taxol) مره كل أسبوع ل 12 مرة (13).

5)      تكسوتير (Taxotere) + (أدريامسين (Adraimycin) + سيكلوفوسفاميد (Cyclophosphamide) مره كل 3 أسابيع, لستة مرات (14).

6)       تكسوتير (Taxotere) + سيكلوفوسفاميد (Cyclophosphamide) مره كل 3 أسابيع, لأربع مرات (15).

7)      سيكلوفوسفاميد  + فلوروأورتسيل +   ميتوتركسات  (16).

أنظر بروتوكولات علاج لنساء لديهم المستقبل هير 2 في القسم عن العلاجات البيلوجيه أدناه.

                                                     ‌ب.            علاج كيماوي ما قبل الجراحه - نيوأدجوبانت neoadjuvant

 يعطى العلاج الكيماوي قبل الجراحة لنساء مع ورم كبير في الثدي بهدف تقليص حجم الورم, ومن ثم محاولة إجراء عملية إستئصال جزئي للثدي (3, 4).

                                                      ‌ج.            علاج كيماوي لسرطان الثدي الإنبثاثي

 يُعطى العلاج الكيماوي لمريضات سرطان الثدي الإنبثاثي بهدف تصغير حجم الورم, التخفيف من علامات المرض, وإطالة عُمر المريضة. العلاج في هذه الحالات يكون تلطيفياً, ولذلك لا تستعمل عادة بروتوكولات علاج قاسية. بعض بروتوكولات العلاج التي تستعمل في هذه الحالات:

1)      أدريامسين (Adraimycin) + سيكلوفوسفاميد (Cyclophosphamide) مره كل 3 أسابيع, لأربع مرات (9, 10).

2)      أدريامسين (Adraimycin) كعلاج وحيد.

3)       Doxil (Caelyx) دوكسيل (كايلكس) (17).

4)      Taxol  تكسول (بكليتكسيل) (18).

5)      Taxoter  تكسوتير (دوسيتكسيل) (19).

6)      Xeloda كسيلوده (كيبسيتابين) .

7)      Gemzar جمزار (جمسيتابين) .

8)      Navelbine فينوريلبين (نفالبين) .

                              ii.            العلاج الهورموني لسرطان الثدي. يتم عادة فحص كل عينة تُأخذ من الثدي, وكل ورم يستأصل من الثدي (سواء كان استئصال كلي أو جزئي للثدي) لوجود مُستقبلات للإستروجين والبروجيستيرون. نتائج هذه الفحصوصات موجودة عادة في التقرير الباثولوجي. في حال تواجد أحد هذه المُستقبلات, يتم إستخدام العلاج الهورموني لمحاربة مرض السرطان.

·         العلاج الهورموني الوقائي - علاج يعطى بعد الإستئصال الكامل للسرطان, ادجوبانت Adjuvant

                                                                     ‌أ.            تموكسيفين Tamoxifen. يستخدم تموكسيفين لعلاج نساء تعاني من سرطان الثدي بكل الأجيال كعلاج وقائي بعد الإستئصال الكامل أو الجزئي للثدي, وبعد استكمال العلاج الكيماوي الوقائي. يُعطى تموكسيفين في الحالات التي يتواجد بها مُستقبلات للإستروجين على خلايا الورم. العلاج بالتموكسفين في هذه الحالات يقلل احتمالات الموت من سرطان الثدي ب 31% بدون علاقة للعلاج الكيماوي أو للجيل (8). خمسة سنوات من العلاج بالتموكسفين تعطي نتائج أفضل من العلاج لسنة واحده أو سنتين (8).

                                                                 ‌ب.            معيقي الإنزيم أروماتاز Aromatase Inhibitors.

هذه الأدوية غير فعالة عند نساء قبل سن اليأس (تستعمل لعلاج نساء بعد انقطاع الدوة الشهرية). هنالك ثلاثة أدوية أساسيه تتبع لهذه المجموعه:

 1. Exemestane (Aromasin) إكسيمستان (أرومازين)  (20)

2. Anastrozole (Arimidex) أناسترازول (أريميديكس)   (21)

3. Letrozole (Femara) ليتروزول (فيمارا)  (22, 23)

استعمال معيقي الإنزيم أروماتاز يتم اما بعد 2-3 سنوات من العلاج بالتموكسفين, أو ياخذ كعلاج بدل التموكسفين لفترة 5 سنوات. العوارض الجانبية الاساسية هي الم في المفاصل, وهشاشة في العظم (اوستيوبوروزيس).

·         العلاج الهورموني لسرطان الثدي الانبثاثي

العلاج الهورموني لسرطان الثدي الإنبثاثي: للنساء بعد انقطاع الدوره الشهرية (بعد سن اليأس) هو تموكسفين أو أحد الأدوية من مجموعة معيقي الإنزيم أروماتاز (مفضل). للنساء مع دورة شهرية العلاج هو تموكسفين مع او بدون LHRH Agonist.

                                        iii.            العلاجات البيولوجية لسرطان الثدي

                                             ‌أ.            تراستوزوماب (هيرسبتين)

 يتواجد مُستقبِل الهير 2 على خلايا سرطان الثدي لدى 20-30% من المريضات (24).

عندما يتواجد هير 2 على خلايا الورم السرطاني, يمكن استعمال أدوية موجهة ضد هذا المُستقبِل, بهدف القضاء على خلايا السرطان. هيرسبتين هو مضاد حيوي موجه ضد هير 2. هيرسبتين يهاجم خلايا السرطان التي يوجد عليها مُستقبِل الهير 2, وبالتالي يؤدي الى القضاء على هذه الخلايا والحد من تكاثرها.  يُعطى هيرسبتين أيضاً كعلاج وقائي, بعد استئصال الورم السرطاني اضافة للعلاج الكيماوي (25, 26). احد البروتوكولات الأكثر استعمالاً للعلاج الوقائي لسرطان الثدي عندما يتواجد هير 2: ادرياميسن+سيكلوفوسفميد أربع كورسات علاجيه مره كل 21 يوم ومن ثم تكسول أربع كورسات مره كل 21 يوماً, وهرسبتين مره كل ثلاثة اسابيع لسنه كامله إبتداء مع العلاج بالتكسول (25). العلاج الوقائي بهرسبتين يستعمل ايضا مع علاجات كيماوية اخرى (27). يستعمل هرسبتين لعلاج سرطان الثدي الإنبثاثي, في حال وجود هير 2 على الورم, إضافة الى العلاج الكيماوي (28), أو العلاج الهورموني (29), او كعلاج وحيد (30). الأبحاث الأخيرة أظهرت أن نساء مع سرطان الثدي الانبثاثي اللواتي عولجن بالهرسبتين وتقدم مرضهم تحت هذا العلاج, استفادوا أكثر من الاستمرار بالعلاج بعقار هرسبتين مع علاج كيماوي بعقار كسيلودة مقارنة بالعلاج بكسيلودة فقط (31).

                                         ‌ب.            لباتينيب (تايكيرب) Lapatinib -Tykerb

 لباتينيب هو دواء يُعطى بشكل حبوب عن طريق الفم. المادة الفعاله مكونه من جزيئات صغيره تعبر الجهاز الهضمي وتصل الى كل اعضاء الجسم بما فيها المخ (بعكس هرسبتين الذي لا يصل الى الدماغ نتيجه للحاجز بين الدماغ والدم). لباتينيب يدخل خلايا السرطان ويلتصق بالجزء الداخلي من مُستقبِل هير2, ويعيق عمل هذا المستقبل. أظهرت الأبحاث أن مريضات سرطان الثدي المُتقدم الذي تحتوي خلاياه على مستقبل هير 2, وتقدم مرضهم بعد العلاج بعقار من عائلة الانتراتسكلين (أدرياميسين مثلا), سيكلوفوسفاميد, وهرسبتين, يستفيدوا أكثر من العلاج بلباتينيب مع كسيلودة مقارنةً بالعلاج بكسيلودة فقط (32). أحد المقالات الذي نُشر مؤخراً أظهر أن لباتينيب فعال لعلاج سرطان الثدي الإلتهابي (سرطان مع مستقبل هير2) كعلاج وحيد بعد تقدم المرض تحت علاج كيماوي أو بيولوجي آخر (33).

                                          ‌ج.            بيفاسيزوماب (افاستين) Bevacizumab Avastin

هنالك بحثان رئيسيان فحصا دور الأفاستين في علاج سرطان الثدي الإنبثاثي. البحث الأول أظهر أن إضافة الأفاستين لعقار كسيلوده (كيبسيتابين) لم تؤدي الى إطالة عمر المريضات, ولم تؤدي إلى تخفيف وتيرة تقدم المرض (34). في بحث آخر, اضافة الأفاستين لعقار البكليتكسيل (تكسول) لعلاج نساء تعاني من سرطان الثدي الإنبثاثي مقارنة بالعلاج بالتكسول فقط أدى إلى التخفيف من وتيرة تقدم المرض, ولكن في خلاصة الأمر لم يؤدي إلى إطالة عمر المريضات أو تحسين جودة حياتهم (35). هذه النتائج حدت بوكالة الصحة الامريكية بسحب ترخيص استعمال الافاستين لعلاج سرطان الثدي.

                                            ‌د.            معيقي الانزيم بارب PARP Inhibitors

هذه الأدوية تستعمل لعلاج نساء مع سرطان ثدي انبثاثي لا يوجد علية مستقبلات هورمونية أو مستقبلات هير 2 (36)

Lobular Carcinoma In Situ (LCIS)

يُعتبر هذا النوع من أمراض الثدي, حالة ما قبل تًكًون السرطان. النساء اللواتي يعانون من هذه الحالة معرضات للإصابة بسرطان الثدي بكلا الثديين أكثر من معدل النساء من نفس الجيل (37), ولذلك يجب متابعتهم بفترات متقاربة لإكتشاف أي ورم سرطاني في الثديين بمراحل مبكره. العلاجات الوقائيه تشمل إستئصال كلا الثديين (مستكتومي), مع أو بدون عملية تجميل لبناء الثديين من جديد, أو علاج هورموني بعقار التموكسفين (38, 39).

Ductal Carcinoma In Situ (DCIS)

هو نوع سرطان غير إنبثاثي, محلي, لكن من الممكن أن يتحول لمرض إنبثاثي, ولذلك يتوجب علاجه. الجراحة هي جزء أساسي في علاج هذا المرض. في الحالات التي يكون بها المرض محدوداً لجزء معين من الثدي, يكون العلاج إستئصال جزئي للثدي (الجزء الذي يحتوي على المرض) أو استئصال كُلي للثدي. اذا كان المرض منتشرا بأجزاء مختلفه من الثدي, عدندها يكون العلاج هو الإستئصال الكلي للثدي. عندما يتم اجراء عملية استئصال جزئي للثدي, يجب إعطاء علاج بالأشعه للجزء المُتبقي من الثدي, العلاج بالأشعه يخفض إحتمالات عودة المرض بنسبة 50% (40, 41). للمريضات اللواتي يوجد لديهم على أنسجة الورم مُستَقبل للإستروجين او للبروجسترون, يُعطى علاج وقائي بالتموكسفين لخمسة سنوات لخفض إحتمالات عودة الورم.

اسباب سرطان الثدي   اعراض سرطان الثدي تشخيص سرطان الثدي   مراحل سرطان الثدي    الفحص الباثولوجي لسرطان الثدي   الفحص المولوكولاري لسرطان الثدي    انتشار سرطان الثدي    علاج سرطان الثدي    

المصادر

1. Veronesi U. et al. Twenty-Year Follow-up of a Randomized Study Comparing Breast-Conserving Surgery with Radical Mastectomy for Early Breast Cancer. N Engl J Med. 347:1227-1232 (2002). To read this article press here لقراءة هذا المقال اضغط هنا. 
2. Fisher B. et al. Twenty-Year Follow-up of a Randomized Trial Comparing Total Mastectomy, Lumpectomy, and Lumpectomy plus Irradiation for the Treatment of Invasive Breast Cancer. 347:1233-1241 (2002). To read this article press here لقراءة هذا المقال اضغط هنا.
3. Fisher B. et al. Effect of preoperative chemotherapy on the outcome of women with operable breast cancer. J Clin Oncol. 16: 2672-2685 (1998). To read this article press here لقراءة هذا المقال اضغط هنا.
4. Bear HD. et al. Sequential preoperative or postoperative docetaxel added to preoperative doxorubicin plus cyclophosphamide for operable breast cancer: national surgical adjuvant breast and bowel project protocol B-27. J Clin Oncol. 24: 2019-2027 (2006). To read this article press here لقراءة هذا المقال اضغط هنا.
5. Veronesi U. et al. A randomized comparison of sentinel lymph node biopsy with routine axillary dissection in breast cancer. N Engl J Med. 349: 546-553 (2003). To read this article press here لقراءة هذا المقال اضغط هنا.
6. Mansel RE. et al. Randomized multicenter trial of sentinel node biopsy versus standard axillary treatment in operable breast cancer: The ALMANAC trial. J  Natl Cancer Inst. 98: 599-609 (2006). To read this article press here لقراءة هذا المقال اضغط هنا.
7. Overgaard M. et al. Postoperative radiotherapy in high-risk premenopausal women with breast cancer who receive adjuvant chemotherapy. N Engl J Med. 337: 949-955 (1997). To read this article press here لقراءة هذا المقال اضغط هنا.
8. Early Breast Cancer Trialists' Collaborative Group. Effects of chemotherapy and hormonal therapy for early breast cancer on recurrence and 15-year survival: an overview of the randomised trials. The Lancet, 365: 1687-1717 (2005).
9. Fisher b. et al.  Two months of doxorubicin-cyclophosphamide with and without interval reinduction therapy compared with 6 months of cyclophosphamide, methotrexate, and fluorouracil in positive-node breast cancer patients with tamoxifen-nonresponsive tumors: results from the National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project B-15. J Clin Oncol. 8: 1483-1496 (1990). To read this article press here لقراءة هذا المقال اضغط هنا.
10. Fisher b. et al. Postoperative chemotherapy and tamoxifen compared with tamoxifen alone in the treatment of positive-node breast cancer patients aged 50 years and older with tumors responsive to tamoxifen: results from the National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project B-16. J Clin Oncol. 8: 1005-1018 (1990). To read this article press here لقراءة هذا المقال اضغط هنا.  
11. Mamounas EP. et al. Paclitaxel After Doxorubicin Plus Cyclophosphamide As Adjuvant Chemotherapy for Node-Positive Breast Cancer: Results From NSABP B-28. J Clin Oncol. 23: 3686-3696 (2005). To read this article press here لقراءة هذا المقال اضغط هنا.  
12.  Citron ML. et al. Randomized Trial of Dose-Dense Versus Conventionally Scheduled and Sequential Versus Concurrent Combination Chemotherapy as Postoperative Adjuvant Treatment of Node-Positive Primary Breast Cancer: First Report of Intergroup Trial C9741/Cancer and Leukemia Group B Trial 9741. J Clin Oncol. 21: 1431-1439. To read this article press here لقراءة هذا المقال اضغط هنا.  
13. Sparano JA. et al. Weekly Paclitaxel in the Adjuvant Treatment of Breast Cancer. N Engl J Med. 358:1663-1671 (2008). To read this article press here لقراءة هذا المقال اضغط هنا.  
14. Martin M. et al. Adjuvant Docetaxel for Node-Positive Breast Cancer. N Engl J Med. 352:2302-2313 (2005). To read this article press here لقراءة هذا المقال اضغط هنا.  
15. Jones SE. Phase III Trial Comparing Doxorubicin Plus Cyclophosphamide With Docetaxel Plus Cyclophosphamide As Adjuvant Therapy for Operable Breast Cancer. J Clin Oncol. 24: 5381-5387 (2006). To read this article press here لقراءة هذا المقال اضغط هنا. 
16. Colleoni GM. Adding adjuvant CMF chemotherapy to either radiotherapy or tamoxifen: Are all CMFs alike? Ann Oncol 9: 489-493. To read this article press here لقراءة هذا المقال اضغط هنا.  
17. O'Brien ME. Single-agent treatment with pegylated liposomal doxorubicin for metastatic breast cancer. Anticancer Drugs 19:1-7 (2008). To read this article press here لقراءة هذا المقال اضغط هنا. 
18. Miller k. et al. Paclitaxel plus Bevacizumab versus Paclitaxel Alone for Metastatic Breast Cancer. N Engl J Med. 357:2666-2676 (2007). To read this article press here لقراءة هذا المقال اضغط هنا. 
19. Jones SE. et al. Randomized Phase III Study of Docetaxel Compared With Paclitaxel in Metastatic Breast Cancer. To read this article press here. J Clin Oncol. 23: 5542-5551 (2005). To read this article press here لقراءة هذا المقال اضغط هنا.  
20. Coombes RC. et al. Survival and safety of exemestane versus tamoxifen after 2—3 years' tamoxifen treatment (Intergroup Exemestane Study): a randomised controlled trial. Lancet 369: 559-570 (2007). To read this article press here لقراءة هذا المقال اضغط هنا.  
21. Kaufman M. et al. Improved Overall Survival in Postmenopausal Women With Early Breast Cancer After Anastrozole Initiated After Treatment With Tamoxifen Compared With Continued Tamoxifen: The ARNO 95 Study. J Clin Oncol. 25: 2664-2670 (2007). To read this article press here.  
22. The BIG 1-98 Collaborative Group. Letrozole Therapy Alone or in Sequence with Tamoxifen in Women with Breast Cancer. N Engl J Med. 361: 766-776 (2009). To read this article press here.  
23. Goss PE. et al. Randomized Trial of Letrozole Following Tamoxifen as Extended Adjuvant Therapy in Receptor-Positive Breast Cancer: Updated Findings from NCIC CTG MA.17. JNCI 97: 1262-1271 (2005). To read this article press here. 
24. Hudis CA. Trastuzumab — Mechanism of Action and Use in Clinical Practice. N Engl J Med. 357:39-51 (2007). To read this article press here.  
25. Romond EH. et al. Trastuzumab plus Adjuvant Chemotherapy for Operable HER2-Positive Breast Cancer. N Engl J Med. 353:1673-1684 (2005). To read this article press here.
26. Piccart-Gebhart MJ. et al. Trastuzumab after Adjuvant Chemotherapy in HER2-Positive Breast Cancer. N Engl J Med. 353: 1659-1672 (2005). To read this article press here. 
27. Joensuu H. et al. Adjuvant Docetaxel or Vinorelbine with or without Trastuzumab for Breast Cancer. N Engl J Med. 354:809-820 (2006). To read this article press here. 
28. Slamon DJ. Use of Chemotherapy plus a Monoclonal Antibody against HER2 for Metastatic Breast Cancer That Overexpresses HER2. 344:783-792 (2001). To read this article press here.  
29. Kaufman B. Trastuzumab Plus Anastrozole Versus Anastrozole Alone for the Treatment of Postmenopausal Women With Human Epidermal Growth Factor Receptor 2–Positive, Hormone Receptor–Positive Metastatic Breast Cancer: Results From the Randomized Phase III TAnDEM Study. J Clin Oncol. 27: 5529-5537 (2009). To read this article press here. 
30. Vogel CL. Efficacy and Safety of Trastuzumab as a Single Agent in First-Line Treatment of HER2-Overexpressing Metastatic Breast Cancer. J Clin Oncol. 20: 719-726 (2002). To read this article press here.
31. Von Minckwitz G. Trastuzumab Beyond Progression in Human Epidermal Growth Factor Receptor 2–Positive Advanced Breast Cancer: A German Breast Group 26/Breast International Group 03-05 Study. J Clin Oncol. 27: 1999-2006 (2009). To read this article press here لقراءة هذا المقال اضغط هنا. 
32. Geyer CE. et al. Lapatinib plus Capecitabine for HER2-Positive Advanced Breast Cancer.  N Engl J Med. 355:2733-2743 (2006). To read this article press here لقراءة هذا المقال اضغط هنا. 
33. Kaufman B. et al. Lapatinib monotherapy in patients with HER2-overexpressing relapsed or refractory inflammatory breast cancer: final results and survival of the expanded HER2+ cohort in EGF103009, a phase II study. Lancet Oncology. 10: 581-588 (2009). To read this article press here لقراءة هذا المقال اضغط هنا.  
34. Miller K. et al. Randomized Phase III Trial of Capecitabine Compared With Bevacizumab Plus Capecitabine in Patients With Previously Treated Metastatic Breast Cancer. Journal of Clinical Oncology, 23: 792-799 (2005). Press here to view the article abstract لقراءة هذا المقال اضغط هنا.
35. Miller K. et al. Paclitaxel plus Bevacizumab versus Paclitaxel Alone for Metastatic Breast Cancer. N Engl J Med. 357:2666-2676 (2007). To read this article press here لقراءة هذا المقال اضغط هنا.
36. Joyce O'Shaughnessy et al. Iniparib plus Chemotherapy in Metastatic Triple-Negative Breast Cancer. NEW ENGLAND JOURNAL OF MEDICINE  (2011). To read this article press here لقراءة هذا المقال اضغط هنا.
37. Chuba PJ. et al. Bilateral Risk for Subsequent Breast Cancer After Lobular Carcinoma-In-Situ: Analysis of Surveillance, Epidemiology, and End Results Data. J Clin Oncol. 23: 5534-5541 (2005). To read this article press here لقراءة هذا المقال اضغط هنا.
38. Fischer B. et al. Tamoxifen for the Prevention of Breast Cancer: Current Status of the National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project P-1 Study. J Natl Cancer Inst. 901371-88 (1998). To read this article press here لقراءة هذا المقال اضغط هنا. 
39. Fischer B. et al. Tamoxifen for the prevention of breast cancer: current status of the National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project P-1 study. J Natl Cancer Inst. 97(22):1652-62 (2005). To read this article press here لقراءة هذا المقال اضغط هنا.
40. Bijker N. et al. Breast-Conserving Treatment With or Without Radiotherapy in Ductal Carcinoma-In-Situ: Ten-Year Results of European Organisation for Research and Treatment of Cancer Randomized Phase III Trial 10853—A Study by the EORTC Breast Cancer Cooperative Group and EORTC Radiotherapy Group. J Clin Oncol, 24: 3381-3387 (2006). To read this article press here لقراءة هذا المقال اضغط هنا.
41. Fisher B. et al. Lumpectomy and radiation therapy for the treatment of intraductal breast cancer: findings from National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project B-17. J Clin Oncol, 16: 441-452 (1998). To read this article press here لقراءة هذا المقال اضغط هنا.